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관상동맥질환(coronary artery disease, CAD) 또는 허혈성 심장질환(ischemic heart disease, IHD)은 세계적으로 가장 흔한 사망원인 중 하나이다. 관상동맥질환은 심장혈관의 죽상경화성 병변으로 발생하는 무증상죽상경화증에서 안정형 협심증, 급성 관상동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS)에 이르는 광범위한 질환군이다. 최근 관상동맥 질환을 콜레스테롤 축적이 관여하는 수동적인 과정으로 보는 기존의 병태 생리학적 관점에서 나아가서는 죽상판 형성과 불안정성에서 염증과 면역계의 핵심적인 역할이 강조되고 있다. 또 스트레스와 같은 정신적 요인이 신경계 조절을 통해 관상동맥 질환의 위험을 높일 수 있는 것으로 제시되고 있다. 본 글에서는 관상동맥질환의 병태생리에 있어서 염증의 역할을 이해하고 신경내분비의 관점에서 스트레스, 정신심리적 요인, 일주기 리듬 등의 영향을 이해한다.
관상동맥질환의 개요 관상동맥질환(coronary artery disease, CAD)은 허혈성 심장질환(ischemic heart disease, IHD), 관상 심장질환(coronary heart disease, CHD) 등으로 불리는 심혈관계질환으로 미국 전체의 사망원인 중 약 1/4분의 1로 사망원인이다.
관상동맥은 심장을 둘러싸고 있는 관 모양의 혈관으로 심장에 혈액순환을 통해 산소와 영양분을 공급한다.
관상동맥의 혈류에 문제가 생길 경우 심장에 산소 공급이 부족한 허혈 상태가 돼 협심증 심근경색 등을 유발하게 된다.
관상동맥질환은 내피세포의 기능 이상과 만성 염증성 반응이 관여함으로써 관상동맥 내강으로 돌출된 죽상경화증(atherosclerosis)으로 발생한다.
죽상경화증은 혈류에 의한 전단응력(sheerstress), 프리라디칼(free radical)에 의한 산화성 손상, 유전적 소인, 고콜레스테롤혈증과 같은 복합적 인자의 조합으로 발병하며 조절할 수 없는 고혈압, 당뇨병, 흡연 등도 위험인자로 작용한다.
죽상경화증에서 혈관내강으로 발달하는 죽상경화판은 초기에는 버블세포(foam cell)에 의한 지방선조(fatty streak)에서 시작하여 대나무씨(atheroma)를 거쳐 섬유성판(Fibrous plaque)을 형성한다.
섬유성 판이 불안정해지면 판의 미란과 파열이 발생해 내부 물질이 밖으로 노출돼 혈관에 혈전이 생성된다.
이 경우 임상적으로 급성 관상동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS), 협심증, 심근경색 등 관상동맥 질환이 발병하게 된다.
19세기 Rudolf Virchow가 죽상경화증의 병태생리에 염증의 연관성을 제시한 바 있으나 전통적으로 관상동맥질환은 동맥벽의 콜레스테롤 축적으로 특징되는 콜레스테롤 저장질환으로 여겨져 왔다.
현재 고콜레스테롤혈증을 조절하고 지질축적의 위험인자를 제한하는 것이 치료의 근간이 되고 있지만 아직까지 관상동맥질환의 확실한 예방과 치료에는 한계가 있다.
최근 죽상경화증을 단순한 ‘지질보존이상’을 넘어 ‘전신염증성질환’이라는 개념으로 접근함으로써 염증성 마커와 신호전달경로를 규명하는 연구가 중점적으로 이루어지고 있다.
위험인자의 측면에서 볼 때 고지방식이, 흡연, 고혈압, 고혈당, 인슐린 저항성과 같은 일반적인 심혈관계 위험인자는 공통적으로 만성염증을 유발하는 병태생리와 일맥상통한다.
저등급 만성염증(lowgradechronic inflammation, LGCI)은 심장질환 이외에도 우울증 발병을 높이며, 만성 우울증은 심근경색에서 불량한 예후와 관련된 가장 중요한 심혈관계 위험인자로 제시되고 있다.
류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장질환처럼 만성 염증이 특징적으로 나타나는 전신 질환이 있을 경우 심혈 관계 위험이 증가하는 것으로 나타났다.
심혈관계 질환의 위험성 예측에 다양한 지표가 활용되고 있지만 염증성 질환 측면에서 염증 지표도 예측인자로 활용될 수 있다.
대규모 임상 연구에서 LDL-콜레스테롤 수준이 낮은 여성 하위군에서 전신 염증의 지표인 “고감도 C-반응 단백(hs-CRP)”이 유의한 심혈관 위험의 예측인자(predictor)로 제시되었다.
다른 연구에서도 지질 프로파일과 관계없이 CRP가 높은 환자에서 심혈관 사건의 위험이 증가하는 것으로 제시되었으며 죽상경화성 질환에서 염증이 핵심적인 위치에 있음을 확인 할 수 있다.
CRP 외에도 IL-6, 혈청 아밀로이드 A(serumamyloid A, SAA)와 같은 다른 염증 지표와 심장 질환의 관련성에 대해 연구되었다.
죽상경화증의 병태생리에서 염증의 역할거품세포의 축적에서 시작하여 지방의 선조와 섬유성판의 형성, 급성 죽상경화판 파열, 혈전증에 이르는 죽상경화증의 병태생리과정은 혈관손상에 대한 염증반응의 과정으로 이해할 수 있다.
일반적인 심혈관 질환의 위험인자로 알려진 고혈압, 고지혈증, 고혈당, 흡연 등에서는 백혈구 접착분자(leukocyteadhesion molecule), 화학주성인자(chemotactic factor)의 분비가 촉진되고 있는 상태이다.
이러한 환경에서는 혈관내피세포에 단핵구(monocyte)가 부착돼 내피하조직으로의 이주가 촉진되고 단핵구는 대식세포로 분화된다. 산화형 LDL-콜레스테롤(LDL-ox)을 포식한 대식세포는 거품세포로 변해 초기 지방선조를 형성한다.
이러한 초기 병변에 지속적인 염증성, 산화성 자극이 가해져 혈관병변이 진행되며 중막층에 존재하는 혈관 평활근 세포는 내피층으로 이주 및 증식하여 섬유성 판을 형성한다.
섬유성판은 간질에 존재하는 콜라겐으로 물리적 안정성을 유지하고 있으나 사이토카인과 염증성 면역세포의 작용으로 불안정할 수 있다.
이들은 새로운 콜라겐 섬유의 합성을 막고 기질분해효소(metall oproteinase)를 활성화시켜 섬유성 판을 약화시킨다.
약해진 섬유성 판 틈새로 조직이나 지방이 흘러나와 혈중에 유리해지면 응고인자와 혈소판이 활성화돼 혈전이 생성된다.
이로 인해 급성심혈관 사건(급성심근경색, 뇌졸중)이 유발될 수 있다.
이처럼 염증은 판의 형성뿐 아니라 판의 불안정성에도 관여해 심장사건을 유발하는 등 관상동맥질환의 전 과정에서 핵심적인 역할을 한다.
스트레스 인체가 스트레스 상황에 빠지면 교감신경이 흥분해 싸움 도주 반응(fightflight response)이 일어난다.
이러한 스트레스 반응은 인체를 보호하기 위한 생리적인 반응이지만 과도한 스트레스에 장기간 노출될 경우 질병 발생에 영향을 미칠 수 있다.
만성 스트레스 상황에서는 교감신경과 시상하부-뇌하수체-부신축(hypothalamus-pituitary-adrenalaxis, HPA축)에 과도한 자극이 가해지게 된다.
만성 스트레스로 인한 우울증이나 불안장애는 간접적으로 HPA축에 영향을 줄 수 있다.
HPA축 문제가 발생하면 코티솔(cortisol)의 혈중농도 증가, 노르에피네프린(norepinephrine) 상승, 자율신경부전, 맥박 증가 등 다양한 메커니즘으로 심혈관 질환의 위험을 높일 수 있다.
특히 심장허혈성 질환의 자연경과는 정신적 스트레스에 큰 영향을 받지만 자연재해 재정위기 테러공격 전쟁과 같은 스트레스 사건은 심장 사건의 치명적인 급성 촉발인자로 알려져 있다.
한편 스트레스가 많은 사람에게 생길 수 있는 불량한 생활습관(과음 흡연 등), 치료에 대한 낮은 순응도 등도 2차적으로 관상동맥 질환에 영향을 미칠 수 있다.
▲정신적 심리적 요인=심장질환의 예후와 사망률에 부정적인 영향을 미치는 조절 가능한 위험인자로 심리사회적 요인이 있다.
INTERHEART 환자대조군 연구에서는 심리사회적 요인이 급성 심근경색 위험을 높일 수 있다고 제시하고 있다.
한 메타분석에서는 사회적 고립, 고독과 같은 심리사회적 인자들이 심혈관계 질환 위험을 50% 증가시키고 직업 관련 스트레스도 신규 심혈관 사건 위험을 40% 증가시키는 것으로 나타났다.
생애 초기의 유년기나 청소년기에 겪은 사회적 박탈, 차별 등 부정적 사건은 스트레스 반응, 면역기능, 염증, 대사에 관여하는 핵심적인 조절 유전자에 후생 유전학적 변형을 일으킴으로써 앞으로 성인에서 심혈관 질환을 취약하게 할 수 있다는 연구 결과도 제시됐다.
정신적인 문제도 관상동맥 질환 발병에 영향을 미칠 수 있다. 대규모 관찰 연구로 심각한 정신질환(정신분열증, 조울증, 우울증)이 있는 경우 대조군에 비해 관상동맥질환 발병 위험이 증가하는 것으로 나타났다.
특히 2014년 미국 심장학회에서는 우울증이 심할 경우 급성심근경색이 발병한 뒤 불량 예후와 밀접한 상관관계가 있는 것으로 나타났다.
우울증은 급성 관상동맥증후군 환자에서 독립위험인자로 확립되었으며 실제로 우울증으로 진단된 경우 관상동맥질환 발병 상대위험도가 증가하였다.
신경내분비계 만성적인 스트레스는 죽상경화증의 병태생리에 관여하지만 스트레스는 1차적으로 시상하부-뇌하수체-부신(HPA)축과 자율신경계에 영향을 미친다.
성인 및 청소년 대상 임상연구에서 HPA축의 기능 이상은 죽상경화판 형성, 염증성 지표 증가, 과도한 응고 상태, 혈전 사건 위험 등을 증가시켜 심혈관계에 부정적인 영향을 미치는 것으로 나타났다.
특히 코티솔의 증가는 허혈성 심장질환과 심혈관 사망률 증가와 밀접하게 관련되어 있으며, 실제 죽상경화증 환자에서 대조군보다 혈청코티솔 수준이 높았다.
번아웃(burnout)을 겪는 작업자에서는 교감-미주 신경의 불균형이 보고됐다.
교감신경의 과도한 활성은 염증성 면역반응에 관여하는 NF-BB 매개 유전자의 전사에 의한 사이토카인에 영향을 줌으로써 혈관내피 이상과 혈전증을 유발할 수 있다.
이처럼 심장은 중추신경 및 자율신경의 조절을 받으며, 이러한 신경(뇌)-심장축의 개념은 심리적, 사회적 스트레스가 급성 심장사건을 유발하는 병태생리학적 메커니즘을 설명할 수 있다.
심리적인 스트레스는 혈청코티솔 및 카테콜라민의 증가, 염증성 신호 전달 증가와 같은 신경 내분비 및 자율신경 조절 이상을 통하여 심장 기능을 악화시키고 심장 사건에 기여할 수 있다.
일주기 리듬 연구에서는 수면 시간이 짧은 경우 고혈압, 관상동맥 질환, 부정맥, 비만, 당뇨병 발병 위험이 증가하고, 수면 시간과 수면의 질은 관상동맥 질환 발병과 관련된 것으로 보고되고 있다.
2건의 대규모 코호트 연구 결과 야간수면시간이 감소할 경우 관상동맥질환의 위험이 유의하게 증가하고 야간수면시간이 4시간 미만인 사람에서 8시간 이상인 사람보다 관상동맥사건의 위험성이 높았다.
인간에서 수면결핍은 HPA축의 과도한 활성 증가와 급성 스트레스에 대한 코티졸 분비 증가를 유발했다.
한 연구에서는 야간 수면 시간이 6시간 미만일 경우 심장의 자율신경 조절장애가 나타나고 교감신경의 긴장도는 높았으며 부교감신경의 긴장도는 낮았다.
일회성의 수면부족도 심혈관계 자율신경계의 불균형을 유발해, IFN-γ분비의 증가에 의해서 전신염증을 유발하는 것을 알았다.
결론=최근 관상동맥 질환의 병태 생리학적 관점에 큰 변화가 일고 있다.
죽상경화증은 이제 단순한 지질저장 이상이 아니라 전신염증성 질환의 측면에서 이해된다.
염증은 다양한 물리적 손상, 유전적 변이, 외부 감염, 감정적 손상에 대한 생리적 반응으로 나타나지만 비정상이거나 만성적인 염증은 관상동맥 질환 발병에 기여할 수 있다.
최근 만성 우울증이 심근경색 환자의 예후와 관련된 중요한 위험인자로 제시되는 등 정신적 심리적 요인도 관상동맥질환의 병태 생리에 영향을 미칠 수 있다.
이러한 염증성 질환으로서의 개념과 ‘뇌-심장축’의 관점에서 관상동맥 질환의 연구는 기존의 패러다임을 뛰어넘는 새로운 치료적 접근법을 제시할 수 있을 것으로 생각된다.
참고문헌 1 ) BMJ . 2003 May 10 ; 326 : 1027 – 10302 ) Endocrinol Metab 2010 Sep ; 25 ( 3 ) : 166 – 1703 ) Front Immunol . 2018 Sep 6 ; 9 : 20314 ) J Clin Med . 2019 Jul 26 ; 8 ( 8 ) : 11095 ) J Korean Med Assoc 2013 June ; 56 ( 6 ) : 462 – 470
출처 : 약사공론 대한약사저널 신윤주 기자위사 자료는 약사공론의 (대한약사회) 연재되는 내용으로 학술정보를 제공하는 대한약사저널의 내용을 약사공론의 동의를 얻어 기재하는 내용입니다. 관상동맥이 피곤하신 분들과 그 가족분들에게 도움이 될 수 있으면 좋겠습니다.